Những người khốn khổ kể về nhiều nhân vật với những mảnh đời khác nhau, được kết nối bởi Jean Valjean, nhân vật chính của vở kịch.

Màn I

Vở kịch mở màn với mốc thời gian năm 1815 ở Pháp bằng cảnh tù nhân lao động khổ sai ("Mở màn: Bài ca lao động" – "Prologue: Work Song"). Sau 19 năm tù tội (trong đó có 5 năm vì tội ăn cắp bánh mì cho con của người chị gái, 14 năm còn lại vì tội vượt ngục) với số hiệu tù nhân 24601, Jean Valjean được thả bởi người gác ngục Javert. Tuy nhiên, Valjean phải luôn trình giấy thông hành vàng mà trên đó có ghi Valjean là cựu tội phạm ("On Parole"). Vì vậy nên Valjean bị từ chối khắp nơi khi đi xin việc, nếu xin được việc thì cũng không nhận được lương thỏa đáng. Nhưng một viên giám mục xứ Digne đã cho Valjean đồ ăn và cho ngủ nhờ trong nhà thờ. Túng quẫn vì cảnh nghèo khó, Valjean trộm đồ bạc của nhà thờ rồi tẩu thoát. Sau đó anh bị cảnh sát bắt lại, giải về nhà thờ. Giám mục khai với cảnh sát rằng đó là đồ ông tặng cho Valjean để Valjean được vô tội. Ông bảo Valjean phải dùng những món đồ bạc này để trở thành người lương thiện ("Valjean Arrested, Valjean Forgiven"). Những lời này của giám mục khiến Valjean cảm thấy xấu hổ và hèn mọn, khiến anh quyết tâm làm lại cuộc đời để chuộc lại tội lỗi của mình ("Valjean's Soliloquy/What Have I Done?").

Tám năm sau (1823), Valjean giờ đây đã mang tên ngài Madeleine, là ông chủ giàu có của một xưởng may, đồng thời là thị trưởng của thị trấn Montreuil-sur-Mer. Valjean phải thay tên đổi họ để tránh sự phát hiện của thanh tra Javert, người mà bao nhiêu năm qua vẫn truy tìm Valjean (hay còn gọi là tù nhân 24601) ráo riết. Lúc này, Javert cũng đang là cảnh sát đóng quân ở đây nhưng không nhận ra vị thị trưởng chính là Valjean.

Trong xưởng có rất nhiều công nhân, trong đó có Fantine – một bà mẹ đơn thân đi làm để chu cấp cho đứa con gái Cosette. Vì sợ điều tiếng (con sinh ra mà không có bố) nên Fantine gửi Cosette đến một nhà trọ ở ngoại ô thị trấn cho ông bà chủ nhà trọ nuôi. Tên quản đốc thường hay dòm ngó Fantine. Khi cô từ chối không cho hắn sàm sỡ thì hắn lại trút giận lên các công nhân khác. Một ngày nọ, một ả công nhân trộm được lá thư của Fantine liền mách cho mọi người biết là Fantine không chồng mà đã có con, quy cho cô tội lẳng lơ. Mọi người cãi nhau và tên quản đốc lấy cớ này để đuổi Fantine ra khỏi xưởng làm việc ("At the End of the Day"). Cảnh tiếp theo mô tả nỗi tuyệt vọng cùng cực của Fantine bằng bài hát "Tôi mơ một giấc mơ" ("I Dreamed a Dream") khi bị người yêu (cha của Cosette) bỏ rơi và bao nhiêu hy vọng của cô về cuộc sống tốt đẹp đã tan vỡ. Túng quẫn vì quá cần tiền, cô bán tóc lấy tiền rồi trở thành gái mại dâm ("Lovely Ladies"). Trong một lần bán dâm, Fantine gặp phải một vị khách bạo lực tên Bamatabois nên chống trả lại, gây ra cảnh tượng xung đột. Javert đến hiện trường để bắt Fantine thì cùng lúc đó Valjean đi ngang qua và thấy Fantine đáng thương hơn đáng tội. Fantine đổ lỗi cho Valjean, nói rằng tại vì anh mà cô phải lún sâu vào con đường mại dâm để kiếm tiền nuôi con. Mặc cảm tội lỗi nên Valjean đã ra lệnh cho Javert thả cô ra và đưa cô đến bệnh viện ("Fantine's Arrest"). Một lần khác, Valjean cứu được Fauchelevent khi ông nông dân này bị một cái xe kéo đè lên người ("The Runaway Cart"). Javert chứng kiến cảnh này và liên tưởng đến người tù nhân mình đang săn lùng. Nhưng cảnh sát vừa bắt được một người đàn ông khác trông rất giống Jean Valjean và chuẩn bị đưa người đó ra tòa vì tội phá vỡ cam kết (mỗi năm Valjean phải trình diện với chính phủ với tư cách là người tù 24601). Valjean biết rằng sự nhầm lẫn này có thể giúp anh rửa sạch quá khứ nhưng anh không cam tâm nhìn người khác bị kết tội oan vì mình nên đã ra tòa thú tội ("Who Am I? (The Trial)"). Ở cảnh tiếp theo, Fantine hấp hối ở bệnh viện còn Valjean hứa với cô sẽ chăm sóc Cosette cẩn thận ("Come to Me (Fantine's Death)"). Ngay sau khi Fantine qua đời thì Javert cũng đến bệnh viện để bắt Valjean về đồn. Valjean nói anh cần vài ngày để lo cho Cosette rồi sẽ ra đầu thú nhưng Javert từ chối vì cho rằng tội phạm như Valjean thì không thể hoàn lương được. Nhưng Valjean kháng cự lại được Javert bằng vũ lực và trốn thoát ("The Confrontation").

Ở quán trọ của nhà Thénardier, ông bà chủ luôn ngược đãi Cosette, bắt cô bé phải làm việc luôn chân luôn tay. Họ còn luôn tìm cách moi tiền từ Fantine, gửi thư cho Fantine nói rằng Cosette hay bị ốm và cần tiền để mua thuốc men, đồ ăn và quần áo. Trong khi đó họ rất cưng chiều đứa con gái ruột Éponine. Trong một lần làm việc nhà vất vả, Cosette mơ về một cuộc sống không cơ cực và được mẹ yêu thương ("Castle on a Cloud"). Lại nói về ông bà chủ, nhà Thénardier cho khách thuê trọ nhưng bày nhiều trò bịp bợm để gian lận tiền thuê, trộm đồ của khách hoặc cung cấp dịch vụ rẻ tiền với giá cắt cổ ("Master of the House"). Khi Cosette bị sai ra giếng lấy nước thì tình cờ được Valjean bắt gặp. Anh hộ tống cô bé về nhà và trả cho nhà Thénardier một khoản 1500 francs để chuộc lại Cosette ("The Bargain"). Sau đó hai cha con đi đến Paris và trú trong một nhà tu kín ("The Waltz of Treachery").

Chín năm sau (vào năm 1832), Javert bây giờ là cảnh sát thường trú ở Paris. Lúc này, Paris rơi vào tình trạng biến động vì cái chết của tướng Lamarque – người duy nhất trong giới lãnh đạo Pháp có cảm tình với giai cấp lao động. Nhóm sinh viên nổi dậy đứng đầu là Enjolras tức giận với chế độ đang nhen nhóm một cuộc khởi nghĩa vào đêm ngày 5 tháng 6 năm 1832. Cuộc nổi dậy có sự tham gia của cậu sinh viên Marius Pontmercy và nhiều người nghèo khổ, trong đó có cậu bé Gavroche ("Look Down"). Nhà Thénardier lúc này đã thất nghiệp, chuyển tới Paris và trở thành những kẻ lang thang trộm cắp. Một ngày nọ, Cosette – lúc này đã là một thiếu nữ xinh đẹp, cùng Valjean đi làm từ thiện ở đúng khu ổ chuột của nhà Thénardier. Cô tình cờ gặp Marius và hai người phải lòng nhau ngay từ cái nhìn đầu tiên. Băng đảng của Thénardier đang vây bám Valjean để trấn lột dưới danh nghĩa xin tiền bố thí thì Javert đến giải tán đám đông, vô tình tạo điều kiện cho hai cha con Valjean chạy thoát ("The Robbery"). Lúc sau lão Thénardier gợi ý cho Javert biết hai cha con vừa rồi chính là Valjean và Cosette. Ở cảnh tiếp theo, Javert thề với những ngôi sao rằng sẽ tìm bắt Valjean bằng mọi giá để chịu tội trước công lý ("Stars"). Ở khu ổ chuột, Marius thuyết phục được Éponine (người đó giờ đem lòng yêu anh) giúp anh tìm xem Cosette sống ở đâu ("Éponine's Errand").

Ở một quán cà phê trong thành phố, Enjolras đang bàn bạc với nhóm sinh viên để chuẩn bị tiến hành cuộc nổi dậy. Nhưng Marius lại bị phân tâm vì vừa sa vào lưới tình ("The ABC Café/Red and Black"). Khi Gavroche chạy vào báo tin là tướng Lamarque vừa qua đời, nhóm sinh viên muốn tận dụng sự đau buồn và phẫn nộ này của dân chúng để châm ngòi cho cuộc nổi loạn và cho rằng thời cơ đã chín muồi ("Do You Hear the People Sing?"). Ở nhà mình, Cosette nhận ra rằng cô đã biết yêu và muốn gặp lại Marius. Cô chất vấn cha mình, muốn biết về gốc gác của cha cũng như của chính mình ("Rue Plumet/In My Life"). Éponine (lúc này đã tìm được Cosette sống ở đâu) dẫn Marius đến gặp Cosette ở trong vườn tu viện. Hai người bộc bạch tình cảm của mình cho đối phương biết ("A Heart Full of Love"). Cùng lúc đó, băng đảng do Thénardier cầm đầu định đột nhập vào nhà Valjean để cướp của nhưng không thành vì Éponine hét toáng lên để báo động cho người trong nhà biết ("The Attack on Rue Plumet"). Valjean nghe được và tưởng là Javert nên lên kế hoạch cho hai cha con di cư khỏi Pháp.

Cảnh tiếp theo là đồng ca bài "Một ngày nữa thôi" ("One Day More"), nói lên tiếng lòng của các nhân vật chính vào ngày ngay trước khởi nghĩa. Valjean chuẩn bị đi tha hương, Cosette và Marius nghĩ rằng mình sẽ xa người kia mãi mãi, Enjolras động viên toàn dân Paris hãy tham gia vào cuộc nổi loạn, các sinh viên khác thì tham gia công tác chuẩn bị, Éponine đau khổ với tình yêu đơn phương của mình, Marius giằng xé vì không biết nên đuổi theo Cosette hay là nên ở lại vì bạn bè cần anh, Javert thì dự định sẽ đi do thám nhóm sinh viên. Cuối cùng, Marius quyết định sẽ ở lại Paris tham gia vào cuộc nổi loạn với bạn bè mình.

Màn II

Nhóm sinh viên dựng chiến lũy trên những con phố hẹp ở Paris. Javert trà trộn vào hàng ngũ người nổi dậy và xung phong nhận nhiệm vụ đi do thám quân đội của chính phủ. Éponine cũng giả nam để được vào nhóm để ở bên Marius. Nhưng Marius âm thầm phát hiện ra và muốn cô đi xa khỏi nơi súng đạn này nên cử cô đi đưa thư cho Cosette ("Building the Barricade (Upon These Stones)"). Valjean nhận được thư. Khi biết người yêu của Cosette cũng tham gia nổi dậy, ông quyết định đi đến chỗ chiến lũy để tìm cách bảo vệ Marius thay cho Cosette. Sau đó Éponine lang thang một mình giữa đường phố Paris, mường tượng ra cảnh được ở bên Marius và khóc thương cho tình cảm đơn phương của chính mình ("On My Own"). Quân đội Pháp hành quân đến chỗ chiến lũy và yêu cầu nhóm sinh viên đầu hàng ("At the Barricade"). Javert, sau khi đi do thám về, nói với mọi người rằng quân đội sẽ không tấn công hôm nay ("Javert's Arrival") nhưng bị Gavroche vạch trần rồi bị giam lại ("Little People"). Éponine quay về chỗ chiến lũy để tìm Marius nhưng bị quân đội bắn. Éponine hấp hối trong vòng tay Marius và kịp thổ lộ tình cảm của mình với anh trước khi trút hơi thở cuối cùng ("A Little Fall of Rain"). Cái chết của Éponine là sự đổ máu đầu tiên và khiến mọi người phẫn nộ. Lúc này Valjean đã vượt qua được hàng ngũ của quân đội (bằng cách cải trang thành lính) để đến chỗ chiến lũy sinh viên và tình nguyện tham gia cùng mọi người ("Night of Anguish"). Valjean được giao nhiệm vụ xử tử Javert nhưng ông lại thả viên thanh tra đi vô điều kiện. Valjean bảo ông hiểu rằng đó giờ viên thanh tra chỉ đang làm tròn nghĩa vụ của mình ("The First Attack").

Màn đêm buông xuống, Enjolras bảo mọi người hãy giữ vững tinh thần cảnh giác để đề phòng kẻ địch tấn công bất ngờ, nhưng bảo Marius có thể chợp mắt một lát ("Drink with Me"). Sau khi Marius thiếp đi, Valjean cầu xin Chúa hãy bảo vệ cho Marius, cho dù có phải trả giá bằng mạng sống của chính ông ("Bring Him Home"). Trời dần sáng, Enjolras thấy người dân Paris không hưởng ứng cuộc khởi nghĩa này nhưng quyết định sẽ đấu tranh đến cùng ("Dawn of Anguish"). Gavroche chui ra khỏi chiến lũy để lấy đạn trên người các binh lính tử trận và bị bắn ("The Second Attack (Death of Gavroche)"). Sau đó, quân đội đưa ra lời cảnh báo cuối cùng nhưng các sinh viên không muốn đầu hàng. Cuối cùng, tất cả mọi người đều bị giết, trừ Marius bị thương nặng, bất tỉnh và được Valjean vác xuống cống ngầm chạy trốn ("The Final Battle"). Được nửa đường thì Valjean đổ gục vì kiệt sức. Lão Thénardier lúc này cũng đang đi lòng vòng ở dưới cống ngầm để ăn cắp vặt. Lão lấy được cái nhẫn của Marius xong chạy mất vì thấy Valjean tỉnh lại ("Dog Eats Dog"). Khi ra đến miệng cống ngầm, ông chạm trán Javert. Ông thuyết phục Javert cho ông thời gian để ông mang Marius đến bệnh viện cái đã rồi sẽ ra đầu thú. Javert lưỡng lự nhưng rồi cũng đồng ý. Đó giờ Javert vẫn nghĩ rằng Valjean là một tên tội phạm không thể cải tạo được nhưng giờ y thấy sự khoan dung nhân hậu của Valjean hoàn toàn mâu thuẫn với suy nghĩ đó. Nội tâm của y bị giằng xé giữa niềm tin vào công lý và niềm tin vào sự hoàn lương của con người. Không tự lý giải được mâu thuẫn này, Javert nhảy xuống sông Seine tự vẫn ("Javert’s Suicide").

Ở cảnh tiếp theo, các bà mẹ khóc thương cho cái chết của các cậu sinh viên ("Turning"). Trở lại chiến trường từ bệnh viện, Marius đau buồn vì bạn bè của anh đều đã hy sinh một cách vô ích ("Empty Chairs at Empty Tables"). Tình cảm giữa Cosette và Marius tiến triển và họ chuẩn bị kết hôn. Valjean ban cho đôi tình nhân trẻ lời chúc phúc ("Every Day"). Nghĩ rằng con gái không cần mình ở bên cạnh nữa, Valjean kể hết cho Marius về quá khứ của ông, quyết định bỏ đi để Cosette không thấy xấu hổ về mình và bắt Marius không được nói với Cosette ("Valjean’s Confession"). Vài tháng sau, Marius và Cosette tổ chức đám cưới ("Wedding Chorale"). Vợ chồng Thénardier cải trang trà trộn thành quý tộc vào đám cưới để trộm cắp nhưng bị Marius phát hiện. Họ biết Valjean đang trú tại một tu viện và muốn tống tiền Marius, nói rằng Valjean giết người vì hôm khởi nghĩa, Thénardier thấy Valjean vác một cái xác đi dưới cống ngầm. Lão Thénardier cho Marius coi cái nhẫn mà lão trộm được từ xác người chết. Marius nhận ra nhẫn của mình và vỡ lẽ ra Valjean chính là người đã cứu anh từ chiến trường. Anh đuổi nhà Thénardier đi rồi đưa Cosette đi tìm Valjean ("Beggars at the Feast").

Lúc này ở tu viện, Valjean đang hấp hối. Ông thấy linh hồn của Fantine hiện về để chuẩn bị đón ông về với Chúa ("Valjean’s Death"). Cosette và Marius đến nơi khi Valjean đang trút những hơi thở cuối cùng. Ông đưa cho Cosette một lá thư, trong đó sẽ giải thích về mẹ của Cosette và về quá khứ đầy tội lỗi của ông. Khi ông chết, linh hồn của Fantine và Éponine đưa ông lên thiên đường. Họ cũng gặp linh hồn của những người tử trận, đang hát về ước mơ của họ về một thế giới công bằng bình đẳng ("Do You Hear The People Sing? (Reprise/Finale)").